Al controllo dei territori di Orbetello si avvicendarono, nei secoli, molti popoli, dai Romani ai Bizantini ai Longobardi.
Gli scavi incontrollati dell'800 e l'espansione del centro urbano fuori delle mura hanno portato alla perdita totale delle necropoli di cui non resta alcuna traccia, anche per la fragilità delle strutture tombali antiche.
Scavi nel centro storico hanno invece scoperto edifici databili a partire dall'inizio del VI secolo a.C. che si affacciavano sulla laguna.
Si tratta forse di magazzini legati all'attività portuale di Orbetello, a cui probabilmente il centro doveva la sua ricchezza.
Con i primi decenni del V secolo si arresta ogni documentazione dalle necropoli e anche gli edifici scavati nel centro sembrano abbandonati.
Anche Orbetello segue quindi la sorte di quasi tutti i centri minori del vulcente (da Marsiliana a Poggio Buco e da Talamone a Saturnia).
Tutto il territorio subisce una profonda ristrutturazione che si suppone guidata dalla metropoli Vulci, con l'apparente finalità di eliminare ogni centro di potere concorrente e di ottenere quindi un controllo assoluto fra l'Arrone e la valle dell'Albegna.
A metà del IV secolo a.C. circa Orbetello, come Talamone e Saturnia, venne rifondata e fortificata con la cinta muraria ancora visibile in opera poligonale di grandi blocchi di arenaria.
Questo circuito ha conservato fino a tempi relativamente recenti la funzione di fortificazione. Non sono mai state trovate mura poligonali lungo il lato verso terra, dove furono poi costruite le mura bastionate senesi e poi spagnole.
Le necropoli orbetellane di questo periodo, dislocate sempre lungo l'istmo, restituiscono corredi funerari con ricchi ori ellenistici, tipici dell'aristocrazia del tempo e analoghi a ritrovamenti nelle necropoli vulcenti e di Talamone.
La storia di Orbetello successiva alla conquista romana (280 a.C.) appare sfuggente.
Il centro, certamente sotto lo stretto controllo della colonia di Cosa, fu lasciato probabilmente agli indigeni vinti, gli Etruschi, privati delle terre migliori a favore dei coloni romani.
Nei secoli successivi andarono gradualmente in disuso la lingua e la scrittura etrusca, fino alla completa fusione fra Etruschi e conquistatori, fenomeno comune a tutta l'Italia e sancito poi (I secolo a.C.) dall'ampliamento della cittadinanza romana a tutti gli abitanti della penisola.
Le posizioni contrapposte di Orbetello etrusca e Cosa romana hanno fatto riconsiderare la vecchia ipotesi ottocentesca che il nome etrusco di Orbetello fosse CUSI o CUSA. Il nome non è testimoniato direttamente, ma può essere ricostruito in base ad alcune parole derivate che compaiono su iscrizioni etrusche.
I Romani, come nel caso di Volsinii Veteres-Orvieto e Volsinii Novi-Bolsena, avrebbero dato alla nuova colonia il nome della vicina più antica città.
All'età repubblicana (II secolo a.C.) si riferiscono alcuni ritrovamenti sporadici riferibili ad un'area sacra e ad una stipe di oggetti votivi localizzabili nell'area del vecchio ospedale.